Fibrosi polmonare idiopatica

 

Nota: Le informazioni qui riportate hanno solo un fine illustrativo: non sono riferibili né a prescrizioni né a consigli medici.

 

 

Definizione

La fibrosi polmonare idiopatica (FPI) fa parte delle polmoniti interstiziali idiopatiche, è una forma di polmonite interstiziale fibrosante cronica, limitata al polmone ed associata al un quadro istopatologico di polmonite interstiziale usuale (UIP).

 

Classificazione

La prima segnalazione di una malattia interstiziale diffusa del polmone risale agli anni ’30 ed è dovuta a Hamman e Rich. L’attuale classificazione delle polmoniti interstiziali idiopatiche è il risultato del lavoro di revisione ed elaborazione di un gruppo multidisciplinare di esperti riuniti sotto l’egida dell’ ATS/ERS e pubblicata nel 2002. Sono state proposte sette entità distinte sulla base del quadro clinico, radiologico e morfologico sottolineando la multidisciplinarità del processo diagnostico e di management di queste malattie.

 

Epidemiologia

I dati epidemiologici disponibili sulla fibrosi polmonare idiopatica sono scarsi, limitati ad alcune aree geografiche ed inficiati dal fatto che la diagnosi di questa malattia era, sino a pochi anni fa, basata su criteri non omogenei. Si  stima che la prevalenza sia di 83 casi su 100000 abitanti e l’incidenza di 31 nuovi casi all’anno su 100000 abitanti, senza significative differenze tra aree geografiche o tra zone rurali e metropolitane e senza variazioni inter-etniche. La malattia mostra una lieve predilezione per i soggetti di sesso maschile. L’età di insorgenza è compresa tra i 40 e i 70 anni, anche se circa due terzi dei pazienti ha più di 60 anni alla diagnosi, colpisce più frequentemente i fumatori e gli ex-fumatori rispetto ai non fumatori.

La sopravvivenza media dalla diagnosi varia tra i 2.8 e i 3.6 anni, rappresentando una malattia ad evoluzione rapidamente infausta.

 

         Figura 1: quadro istologico della FPI. Si notino gli ispessimenti dei setti interalveolari, i foci fibroblastici e la coesistenza di zone relativamente risparmiate dal processo fibrosante.
 
 
                                              

 

                                                 

 Eziopatogensi

Sono state avanzate varie ipotesi sull’eziologia della fibrosi polmonare idiopatica. L' ipotesi genetica è molto interessante. È stata infatti dimostrata l’associazione con alcuni polimorfismi genici (gene che codifica per il TNFa, per l’antagonista del recettore dell’IL1, per le proteine A e B del surfactante e per il recettore del fattore C1q del complemento etc.). La fibrosi polmonare idiopatica è considerata una malattia complessa, una mappa completa dei geni implicati nella sua genesi ancora non è disponibile.

Numerosi fattori ambientali ed infettivi (EBV, HCV, virus dell'influenza, metalli, legno, solventi, ecc) sono stati studiati, ma nessun agente ha mai trovato conferma. La fibrosi polmonare idiopatica è considerata una patologia da causa sconosciuta.

L'ipotesi patogenetica maggiormente accreditata oggi è stata postulata nel 2001 da Selman e King. Secondo questi autori la fibrosi polmonare idiopatica è il risultato di un disordine che coinvolge prevalentemente le cellule epiteliali ed i fibroblasti. Le cellule epiteliali alveolari quando danneggiate si attiverebbero rilasciando citochine profibrotiche (TGF b, TNF a, IL 1, PDGF, ET 1, etc) e chemochine tali da provocare la migrazione e la proliferazione dei fibroblasti nel polmone e la loro successiva differenziazione in miofibroblasti. Questo cambiamento di fenotipo favorisce il mantenimento dei processi fibrotici e l’evoluzione cronica della FPI. I miofibroblasti appaiono infatti resistenti all’apoptosi e più responsivi alle citochine profibrotiche con attiva sintesi di proteine della matrice extracellulare, soprattutto collagene. Numerosi fattori partecipano a tale processo tra cui l'aumentata attività del PAI-1, la riduzione della plasmina alveolare, l'attivazione di alcune metalloproteinasi, lo squilibrio nell'espressione di alcune citochine (IL4, IL13) ed il così detto “stress ossidativo”.

Il ruolo dello stress ossidativo nella patogenesi della fibrosi polmonare idiopatica costituisce un argomento di crescente interesse e di grande attualità anche per le sue implicazioni terapeutiche. Nel lavaggio broncoalveolare di pazienti affetti da fibrosi polmonare idiopatica è stato osservato un aumento di radicali liberi dell’ossigeno ed una contemporanea diminuzione dei meccanismi e delle molecole antiossidanti, come ad esempio il glutatione. Tale alterazione conduce ad uno squilibrio tra ossidanti e antiossidanti partecipando al danno cellulare. L'osservazione di tali fenomeni è alla base dell'utilizzo terapeutico di alcune molecole e sta guidando un'importante branca della ricerca farmacologica.

 

Figura 2: HRCT del torace in un caso di FPI. Si noti la presenza di honeycombing               prevalentemente in sede mantellare e la presenza di bronchiectasie da trazione.
 
 
 
 
                                             

 

 

 Alterazioni anatomo-patologiche

La fibrosi polmonare idiopatica è caratterizzata dal quadro anatomopatologico della polmonite usuale interstiziale (usual interstitial pneumonia, UIP).

Le lesioni hanno una prevalente distribuzione subpleurica e/o parasettale soprattutto in sede basale, alla fibrosi interstiziale parcellare si alternano aree di parenchima polmonare sano ed in modica quantità aree di flogosi. È presente eterogeneità spazio-temporale, cioè le lesioni possono mostrare diversi stadi maturativi in diverse parti del polmone.

Non patognomonici ma indispensabili per la diagnosi di IPF sono i foci fibroblastici: aggregati di fibroblasti e miofibroblasti che sintetizzano attivamente collagene [Figura 1]. La continua deposizione di collagene e, quindi, la fibrosi massiva sovvertono la normale architettura del parenchima polmonare con formazione di cicatrici sparse ed aree cistiche (honeycomb) spesso accompagnate da bronchiectaie da trazione.

 

Figura 3: particolare di TC del torace in un caso di FPI avanzata. Il parenchima polmonare appare quasi completamente sostituito da fibrosi massiva, delineando il quadro del “polmone a favo d'api” (honeycombing).
 
 
 
   
                                            

 

 Manifestazioni cliniche

La fibrosi polmonare idiopatica ha in genere un esordio subdulo. La dispnea da sforzo associata a tosse stizzosa è il sintomo iniziale più comune; sono rari i sintomi sistemici. L’obiettività clinica è caratterizzata dalla presenza di crepitazioni bilaterali prevalenti alle basi. Precocemente vi può essere ippocratismo digitale. Nelle fasi avanzate è frequente l'ipertensione polmonare.

Non ci sono al momento markers specifici utili per la diagnosi o per la valutazione del grado di attività. Si può osservare un aumento dei livelli di LDH e non di rado la positività di alcuni marcatori neoplastici. Questi dati sono da considerarsi del tutto aspecifici. Da segnalare anche la positività in un terzo circa dei pazienti di alcuni marcatori sierologici delle malattie del tessuto connettivo, senza che vi sia evidenza clinica di malattia, che devono essere attentamente escluse nel processo diagnostico.

Le prove di funzionalità respiratoria classicamente evidenziano un deficit ventilatorio di tipo restrittivo. La capacità di diffusione del monossido di carbonio è alterata precocemente.

La tolleranza allo sforzo (test del cammino) appare ridotta. L’ipossiemia è presente precocemente, sotto sforzo nelle fasi iniziali ed a riposo con il progredire della malattia. Rapidamente si instaura un’insufficienza respiratoria cronica con necessità di ossigeno-terapia continua.

La radiografia del torace documenta una reticolazione diffusa soprattutto alle basi polmonari e alle zone subpleuriche. Tuttavia solo la TAC del torace ad alta risoluzione (HRCT) consente di caratterizzare il tipo e la distribuzione delle lesioni presenti e la sua applicazione ha permesso di migliorare notevolmente l’inquadramento diagnostico e clinico della fibrosi polmonare idiopatica. Le opacità lineari a pattern reticolare costituiscono l’aspetto tipico della malattia unitamente a bronchiectasie, bronchioloectasie, pseudocisti, che congiuntamente costituisco il così detto honeycombing. La distribuzione delle lesioni è prevalentemente sottopleurica mantellare soprattutto in sede mediobasale. Meno estese e meno tipiche sono le lesioni di tipo groundglass. Coesistono zone di parenchima relativamente normale. Raro è il riscontro di adenopatie mediastiniche [Figure 2 e 3].

Il lavaggio broncoalveolare mostra nel 70-90% dei pazienti un aumento dei neutrofili associato nel 40-60% dei casi ad eosinofilia e nel 20% a lieve linfocitosi. Lo studio delle sottopopolazioni linfocitarie rileva un incremento dei linfociti T CD8+ con riduzione del rapporto CD4/CD8 mentre l’analisi del profilo citochinico linfocitario evidenzia in genere un fenotipo Th2.

 

Diagnosi

Le linee guida ATS/ERS affermano che la diagnosi di fibrosi polmonare idiopatica in assenza di biopsia chirurgica non può essere definita con certezza. Tuttavia in un adulto non immunocompromesso la diagnosi di fibrosi polmonare idiopatica può essere considerata corretta, anche in assenza della diagnosi istologica, qualora siano soddisfatti tutti i criteri maggiori e almeno tre dei criteri minori riportati nella tabella. Sono stati quindi messi a punto algoritmi diagnostici per differenziare la fibrosi polmonare idiopatica dalle altre polmoniti interstiziali idiopatiche e dalle altre forme di pneumopatie infiltrative, per valutare la presenza dei criteri diagnostici e per raccogliere le informazioni necessarie per decidere l’esecuzione di una eventuale biopsia chirurgica. Fondamentale è sottolineare come il processo diagnostico di queste malattie sia interdisciplinare, richiedendo allo pneumologo una stretta collaborazione con il radiologo e con il patologo.

La biopsia chirurgica rimane ad oggi la tecnica più efficace per effettuare la diagnosi, tuttavia un quadro clinico e HRCT compatibile possono, in associazione al lavaggio broncoalveolare, consentire una diagnosi altamente suggestiva senza dover ricorrere alla biopsia.

 

Tabella: Criteri diagnostici di IPF senza l'ausilio della biopsia polmonare

Criteri Diagnostici Maggiori

  • esclusione di altre ILD
  • PFR tipiche di quadro restrittivo
  • DLCO alterato
  • reticolazioni e ground glass alla HRCT
  • biopsia transbronchiale o analisi del BAL che non supportino diagnosi alternative

 

 

Criteri diagnostici Minori

 

  • età maggiore di 50 anni
  • comparsa insidiosa dei sintomi e dispnea non spiegata
  • durata dei sintomi maggiore di tre mesi
  • fini crepitazioni bibasilari all'auscultazione

 

 

Decorso

La fibrosi polmonare idiopatica ha un decorso variabile. In alcuni pazienti presenta un andamento cronico con graduale declino delle condizioni generali. In altri la progressione è più veloce. In genere si osserva una evoluzione a gradini con peggioramento dopo una fase di esacerbazione, senza tornare alle condizioni precedenti. Frequenti sono le complicanze infettive, a causa di fattori predisponenti come le lesioni di tipo cistico e bronchioloectasico e la terapia immunosoppressiva. L’ipertensione polmonare ed il cor polmonare cronico costituiscono parte integrante del quadro clinico nella forma avanzata.

Le esacerbazioni acute della fibrosi polmonare idiopatica, ovvero episodi di progressione improvvisa (meno di 4 settimane) della malattia in assenza di processi infettivi o di altre cause scatenanti, sono caratterizzate da un peggioramento acuto del quadro clinico, funzionale ed emogasanalitico con rapida progressione verso l’insufficienza respiratoria, se non già presente, o con un suo ulteriore aggravamento. Alla HRCT torace compaiono nuove alterazioni sulle preesistenti. L’esame istologico, quando è possibile effettuare un prelievo bioptico, mostra un danno alveolare acuto e diffuso con o senza formazione di membrane ialine. Il lavaggio broncoalveolare evidenzia una spiccata neutrofilia. L’ecocuore documenta frequentemente l'ipertensione polmonare. Attualmente non è disponibile un protocollo standard per il trattamento di queste fasi di malattia. L’esatta incidenza di questi episodi potenzialmente fatali non è nota. Proprio per questo andamento soggetto a rapido peggioramento piuttosto che a graduale declino, molti autori concordano nell’indirizzare precocemente i pazienti con fibrosi polmonare idiopatica al trapianto di polmone.

 

Il trapianto di polmone rappresenta oggi l’unica opzione terapeutica efficace per la maggior parte dei malati di fibrosi polmonare idiopatica. A causa del decorso rapidamente progressivo e fatale, la fibrosi polmonare idiopatica presenta una stretta finestra per il trapianto. Tutti i pazienti affetti da fibrosi polmonare idiopatica dovrebbero perciò essere rapidamente indirizzati ai Centri dove si effettua il trapianto di polmone. Nell’Aprile del 2005 l’UNOS (United Network for Organ Sharing) ha approvato un nuovo sistema di allocazione degli organi disponibili che si basa sul criterio di severità delle condizioni cliniche del paziente anziché sull’anzianità in lista. In attesa che questo nuovo sistema di allocazione dia i suoi risultati, l’atteggiamento più prudente è di eseguire precocemente la valutazione per il trapianto di polmone riservandosi eventualmente di non mantenere il paziente in lista attiva nel caso in cui il quadro clinico e funzionale mostri un miglioramento o sia stabile.

La qualità della vita dei malati di fibrosi polmonare idiopatica è altamente compromessa soprattutto per la rapidità con cui si instaura l’insufficienza respiratoria, essi dovrebbero essere incoraggiati ad adottare uno stile di vita corretto sospendendo l’abitudine tabagica, mantenendo un peso corporeo ottimale e partecipando ad un programma di riabilitazione respiratoria.